脂肪肝是一种很常见的慢性肝病，是我国第二大肝病。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪肝病（NAFLD）中的一种，是NAFLD发展成肝硬化甚至肝癌的必由之路，其发病率不断升高且趋于年轻化。今年7月初，勃林格殷格翰（Boehringer）与柳韩洋行合作投入8.7亿美元开发创新NASH疗法，去年10月，辉瑞、诺华宣布将共同开发NASH组合疗法，世界制药巨头之间的合作说明NASH药物研发已成为行业热点。同时，在今年4月举行的欧洲肝脏研究协会年会/国际肝病大会（ILC2019/EASL）上， NASH也成为各国专家关注的焦点。
截至目前，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）还没有批准任何药物用于NASH的治疗。Evaluate Pharme预测，到2025 年，全球NASH 药物市场规模将达到400 亿美元。面对巨大的市场前景，各大制药巨头各显神通，已有数个药物处于II、III临床阶段。
没有硝烟的专利战场
不仅限于资本市场，NASH的火热程度从专利角度也可见一斑。笔者对与NASH药物治疗相关的专利申请进行分析后发现，与NASH药物治疗相关的专利最早出现于20世纪90年代。2005年以前，该领域历年专利申请量都处在较低水平，增长趋势并不明显。2006年和2013年申请量两次出现大幅度的增长（部分2018年的专利申请还未公开），尤其是在2013年以后，专利申请量出现爆发式增长。可见，经过近20年的积累，各大制药公司和研究机构对该领域的研究已经有了相当的基础，进入了实质性产出阶段，首例NASH治疗药物的诞生应当就在眼前。
就专利申请量而言，在NASH药物治疗领域美国处于绝对领先地位，其专利申请量几乎达到了其他各国申请量总和的2倍。欧洲、日本和中国的专利申请量位列2至4位，但相互之间差距非常明显，欧洲的专利申请量是中国的2倍。由此可见，欧美等发达国家在该领域优势非常明显，这主要得益于欧美等国成熟的药物研发体系，同时也可以看出欧美对于NASH治疗药物的重视程度。
明星药物的专利保护
NASH治疗药物突破在即，那么究竟有哪些“种子选手”有望脱颖而出呢？
迄今为止共有四款药物正处于治疗NASH的III期临床阶段，分别是Intercept公司的奥贝胆酸、Genfit公司的Elafibranor、艾尔健公司的Cenicriviroc以及吉列德公司的Selonsertib。奥贝胆酸作用于法尼醇X受体，Intercept近期公布其在关键III期REGENERATE研究的期中分析取得积极结果，预计下半年Intercept公司可能提出新药申请，业界认为其有望成为首款NASH新药。Elafibranor是一款PPARα/δ双重激动剂，Elafibranor在IIb期研究中获得积极的疗效和安全性数据，预期年内将公布III期临床数据。Cenicriviroc是一种CCR2/CCR5受体抑制剂，其已被FDA授予快速通道资格。Selonsertib曾被业界认为是首款NASH新药的有力竞争者，其也是最早进入III期临床的药物，但是其在今年2月和4月公布结果的两项III期临床研究均宣告失败。除上述四款药物外，还有Tropifiexor、Lanifibranor等多个涉及不同靶点的药物均处于II期临床阶段。
奥贝胆酸是一种法尼酯X受体（FXR）激动剂，由美国Intercept公司研发，目前正开发用于多种慢性肝脏疾病的治疗，包括已获批的原发性胆汁性肝硬化（PBC），以及非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、胆道闭锁。此前，FDA已授予OCA治疗伴有肝纤维化的NASH的突破性药物资格、治疗PBC的快车道地位、治疗 PBC和PSC的孤儿药地位。Evaluate Pharma预测2020年奥贝胆酸的全球销售额可达29.92亿美元。
奥贝胆酸最早是由意大利佩鲁贾大学的PELLICCIARI ROBERTO发现并申请专利，其于2002年2月21日通过《专利合作条约》（PCT）途径提交专利申请（WO2002072598A1）。目前，奥贝胆酸的化合物专利权已经转让，归Intercept公司所有。但是，PELLICCIARI ROBERTO 早期并没有在中国进行专利布局，关于奥贝胆酸化合物没有在中国提交专利申请。
对于未来的“重磅炸弹”，Intercept公司进行了严密完善的专利布局，除化合物专利（WO2002072598A1）外，还从奥贝胆酸的衍生物、联合用药、制备方法、晶型、新用途、制剂六个方面进行专利布局。从专利布局的数量上可以看出，Intercept公司非常关注对于奥贝胆酸新用途的开发。
国内专利的布局情况
迄今为止，国内也有多家企业和科研院所专注于NASH治疗药物的研究，涉及的企业有广东众生睿创生物、福建广生堂药业、青岛黄海制药、正大天晴等，其中部分药物已进入I期临床实验。
广东众生药业及其控股子公司广东众生睿创生物科技有限公司是国内NASH药物治疗领域较早提交专利申请的公司，其于2014年4月提交了申请号为CN201410141578.9的专利申请，随后于2016年7月又提交了申请号为CN201780043426.7的专利申请，并提交国际专利申请；上述两件专利申请的核心均是化合物，前者未指明具体靶点，后者属于PPAR受体激动剂，其与FDA进入临床III期的同靶点药物Elafibranor结构上比较接近，主要的改进点是将双键替换为四氢吡咯环。随后该公司于2017年3月提交了申请号为CN201710180958.7的专利申请，其保护一个具体化合物的制药用途，该化合物靶点是酪氨酸激酶；可见广东众生专利申请数量不大，研究涉及不同的靶点，不同专利间结构差异比较明显。
2015至2017年，广东东阳光药业从不同的靶点对NASH药物进行了研究，其提交的申请号为CN201610082254.1
和CN201710653056.0的专利申请均属于FXR调节剂，申请号为CN201810057305.4和CN201810933895.2的专利申请针对的靶点分别为ACC和ASK1，前者是将NDI-010976（ACC抑制剂，已进入FDA临床研究）的四氢吡喃环进行替换；此外，2018年底提交了要求同一优先权的3件专利申请（申请号：CN201811624475.2，CN201811616110.5，CN201811599129.3），均是SSAO/VAP-1抑制剂。
福建广生堂于去年初提交了申请号为CN201880001395.3和CN201880001401.5的专利申请，其同时通过《专利合作条约》（PCT）途径提交了专利申请，可见该公司非常注重国外布局，这两件专利申请的靶点均是ASK1，从结构上看其是基于Selonsertib（FDA进入临床III期，靶点ASK1）进行的结构改造；该公司进入临床的GST-HG151的靶点也是ASK1，但目前未公开结构。
除医药公司外，武汉大学的李红良教授带领的团队对NASH的研究相对较多，于2017至2018年之间提交了二十几件专利申请，多数是保护不同靶点的制药用途，靶点包括GPR31、PSMB8、含Bromo功能域蛋白4、双特异性磷酸酶9等。
通过以上专利情况分析可以发现，NASH领域国外起步较早，且已有多个化合物进入临床II、III期，而国内起步较晚，虽然针对的靶点较多，但大多是基于国外已发现的化合物，尤其是进入临床阶段的药物，进行适当的结构改造，而对新靶点或者全新母核的研究相对较少。同时国内研发的主要力量在于医药公司，研究院或高校的研究相对不多。据不完全统计，国内已有二十几家企业正在努力研发NASH治疗药物，且已有几个进入临床I期实验，鉴于这种态势，预计不久的将来，将会有十几种药物获得临床批复。
在Selonsertib 这一最大的对手暂时失去竞争力后，奥贝胆酸已经占据了绝对优势。Intercept公司的奥贝胆酸能否拔得“头筹”，其他制药公司又能否后来居上，答案即将揭晓。NASH大战很可能成为继替尼大战、CAR-T大战、PD-1大战之后的又一猛战。NASH的“头彩”究竟花落谁家，让我们拭目以待。（陈晓美 姚 旻）
（编辑：蒋朔）
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