清华大学发布多个生物医药领域科研成果

文章来源: 中国知识产权资讯网
发布时间: 2019/7/1 18:21:00

 

 

 

  近日,清华大学成功举办第五期成果发布会(生物医药专场),其中重点发布了“Toll样受体靶点药物研发平台”“一种高效的疫苗佐剂候选物”“智能靶向肿瘤基因治疗药物平台(SynOV)”“一种新的肿瘤标志物及其应用”“具有免疫豁免能力的重编程细胞及其应用”“治疗耐药淋巴瘤的BTK PROTAC降解剂”6个项目研发成果,另外,50余个项目成果通过成果汇编手册发布。


  清华大学成果与知识产权管理办公室副主任张友生主持会议,并介绍了清华大学科技成果转化的基本情况和相关政策。此次成果发布会吸引了牛津大学、北京协同创新研究院等知名高校及科研院所,诺和诺德(中国)制药有限公司、山德士(中国)制药有限公司、北极光创投、华控基石基金、科威国际技术转移有限公司、中关村生物医药园等众多企业、投资和服务机构的参与,参会代表超过150人。


  据了解,此次成果发布会由清华大学成果与知识产权管理办公室联合科研院、技转院、校地办和清华控股共同举办,旨在进一步推动科技成果转化,促进科学家、企业家、投资人等创新创业群体的紧密融合,满足社会对“硬科技”的关注和需求,搭建社会各界与清华大学合作开展科技成果转移转化的平台。目前,清华大学已经形成以天、以周为单位的科研成果线上发布,以季为单位的线下成果发布。(张彬彬)


  项目成果简介


  Toll样受体靶点药物研发平台


  随着我国人口老龄化程度不断提高,风湿性关节炎、帕金森氏症、癌症等疾病日益成为一个值得关注的社会问题。诺贝尔奖得主Bruce Beutler教授所发现的Toll样受体是当前国际制药界所广泛关注的一组药物标靶,可能成为治疗该类疾病的有效手段,现在美国有70余家公司在从事TLR调节剂的药物研发以调控过度的炎症反应。


  本项成果发现了一系列全新的TLR小分子调节剂,并提交了相关发明专利申请。该系列TLR小分子调节剂不仅具有全新的分子骨架,还有极强的活性和极低的毒性。本项成果分别从结构生物学和化学生物学等方面验证了其作用机理,并研究了其在炎症信号通路中的TLR靶向性,对其在自身免疫系统中的重要作用进行了深入研究,结合病人样本测试,发现该系列小分子是类风湿性关节炎等自身免疫性疾病潜在的创新候选药物分子。本项成果已有创业团队以研究成果为核心,搭建产业化平台,布局新药的研发、生产并完善现有试剂产品体系。


 

  一种高效的疫苗佐剂候选物


  佐剂是疫苗的一种添加剂,本身无抗原性,但其能够增强机体对抗原的免疫应答或者改变免疫反应的类型,属于非特异性的免疫增强剂。佐剂不仅能够提高疫苗效力,使机体获得最佳的保护性,而且可以减少疫苗生产成本。但目前,佐剂的短缺仍然是个国际性的问题。国际上FDA及欧盟批准的佐剂产品只有5种,包括铝佐剂,MF59、AS03、AS04以及QS-21,其中铝佐剂应用最广泛,而在我国批准使用的疫苗佐剂也只有铝佐剂。铝佐剂本身存在严重的局限性,如提高疫苗抗原的免疫原性能力弱、不能诱导肿瘤疫苗所必需Th1型免疫反应等。这些缺点严重制约了新型疫苗的开发,业内迫切希望找到新的安全高效的疫苗佐剂。


  本项成果为疫苗佐剂的开发提供了新靶点。与目前FDA及欧盟已批准的所有佐剂药品相比,本项成果开发的新型疫苗佐剂具有如下优势:


  (1)理性设计,作用机制明确;


  (2)效果良好,在提高抗原免疫原性、增加抗体滴度及提高抗体亲和力方面效果显著;


  (3)能诱导很强的Th1型免疫反应,可有效应用于肿瘤疫苗的开发;


  (4)生产成本较低,运输储存方便。



  图  高效疫苗佐剂的作用机理


  智能靶向肿瘤基因治疗药物平台(SynOV)


  肝癌被称为癌中之王,由于肝癌术后复发转移率高,5年存活率仅20%-30%,中晚期肝癌患者5年存活率不到5%。我国肝癌发病率为26.92/10万,肝癌死亡率为 23.72/10万,在所有癌症中死亡率位列第2位。目前市场上缺乏有效的针对肝癌的药物,在临床上主要的治疗方式是手术和放化疗,现在已经上市的靶向药物主要是索拉菲尼,但响应效果很差,只能延长病人生命周期2-3个月。由此可见,肝癌治疗药物开发消费者需求巨大,市场前景非常乐观。


  溶瘤病毒是一类具有可以在肿瘤细胞进行特异性复制的病毒,可以靶向裂解杀伤肿瘤细胞,同时分泌细胞因子刺激自身免疫系统攻击肿瘤细胞。在临床治疗中,多种治疗方法的联合应用逐渐成为最可能治愈肿瘤的研究方向。我们前期的研究已经证明,搭载逻辑线路和免疫调控分子的溶瘤病毒可以有效对肝癌进行治疗。


  智能靶向肿瘤基因治疗药物平台技术(SynOV)可模块化改造腺病毒靶向杀伤肿瘤细胞的特异性,调节抗肿瘤免疫作用,是全球领先的新一代溶瘤病毒药物研发平台。该类病毒药物的基因组由肿瘤特异识别模块、病毒复制模块、免疫治疗模块组成。模块化的构建方法使病毒改造具有可编程的特点,组成各个模块的元件可根据不同肿瘤生物标志物的表达情况进行对应的替换,可快速产生治疗不同类型肿瘤的产品。目前,基于该平台研发的靶向中晚期原发性肝癌创新药物SynOV1.1、SynOV2已经进入临床前安全评价阶段,是我国首个具有核心原创技术的溶瘤病毒产品。


  与现有的溶瘤病毒产品相比,本项成果所研发的智能靶向肿瘤基因治疗药物(SynOV)具有以下特点:(1)可以响应多种输入信号,从多水平调控腺病毒的安全性,不但有效规避了溶瘤病毒在健康组织泄露表达的风险,同时实现了免疫效应物质的定点精准释放,减轻了效应因子的副作用,使其应用更加安全有效;(2)通过多种模块化设计实现针对腺病毒的快速组装,同时将各种生物标志物(肿瘤特异性启动子、microRNA)模块化,不同生物标志物间可以实现快速替换,对于实现对不同病人进行精准治疗具有十分重要的意义。综上所述,SynOV可以高效地智能识别并杀伤目的肿瘤,并可释放免疫调节因子,使个体获得系统性的抗肿瘤免疫能力,实现对肿瘤的精准有效治疗。


  本项成果已经完成了靶向中晚期原发性肝癌创新药物SynOV1.1、SynOV2的临床前药效研究,初步验证了SynOV1.1、SynOV2的有效性,实验证明该药物可以有效控制小鼠肿瘤生长,完全缓解率高达63%,且缓解之后获得了对肿瘤的免疫记忆能力。

 


  一种新的肿瘤标志物及其应用


  科瑞普特(CREPT:细胞周期相关高表达蛋白)是本项目团队经过10余年的研究,自主命名的一个新基因。CREPT蛋白在十余种肿瘤组织中的表达水平远远高于癌肿瘤旁或/和正常组织中的表达水平,且与肿瘤患者的愈后相关,可作为一种广谱肿瘤特异性新型标志物,用于鉴定肿瘤细胞、肿瘤组织,诊断癌症患者耐药性及愈后判断,指导临床治疗。


  本项成果发现了CREPT调控细胞周期蛋白Cylin D1表达的调控机制;CREPT在实体肿瘤中高表达,其表达水平与患者预后相关;CREPT的表达与耐药有关;CREPT能够调控细胞周期相关蛋白Cyclin B1,促进肿瘤细胞增殖和迁移。


  CREPT单克隆抗体的产业化契合临床应用需求,具有广阔的市场前景。CREPT单克隆抗体产业化产品和总体目标是:


  (1)研制和生产CREPT单克隆抗体免疫组织化学(IHC)试剂盒;


  (2)研制和生产CREPT单克隆抗体酶联免疫吸附分析(ELISA)试剂盒;


  (3)研制和生产CREPT单克隆抗体流式细胞分选(FACS)试剂盒。


  这些试剂盒用于检测肿瘤组织、外周血、循环肿瘤细胞中的CREPT蛋白,技术方法操作简便、成本低廉、准确率高、可重复性强,对肿瘤患者的诊断、愈后判断以及治疗效果评价等有不可替代的临床应用价值。


  本项目团队已获得CREPT单克隆抗体的发明专利授权(专利号:ZL2005 1 0135513.4)及高产杂交瘤细胞株CREPT-Ab-4H1(中国微生物菌种保藏管理委员会保藏号:CGMCC No.5477);已在国际著名杂志上发表了数篇论文,包括Cancer Cell, Oncogene, DDS, JBC等。


  图 新基因CREPT 作用机制示意图。


  具有免疫豁免能力的重编程细胞及其应用


  Sertoli细胞是一种来源于人类睾丸组织的体细胞,其与生殖细胞一起存在于生精小管之中。Sertoli细胞具有两个重要作用,(1)是触发及调控精子的发生,促进精子的成熟及分化;(2)是具有免疫豁免属性,保护生殖细胞免遭免疫系统的攻击。


  Sertoli细胞已被广泛应用于细胞、组织、器官异体移植等治疗领域,用以减轻宿主对移植细胞的免疫排斥,从而提高细胞的存活率。另外,Sertoli细胞本身还可以用作基因工程细胞,用于携带和表达特定的治疗蛋白或者药物。Sertoli细胞的上述特点使它成为了一种非常有应用潜力的细胞,但是由于Sertoli细胞的来源限制及伦理因素,无法从人体内大规模获取,因此,急需一种能够在体外大量获取Sertoli细胞的新技术。


  本项成果已申请国内专利申请和PCT国际专利申请各一项,涉及一种将成纤维细胞进行体外重编后获得人源Sertoli细胞的方法,这些Sertoli细胞可以与生殖细胞相互作用并具有体外免疫豁免的能力,可以广泛应用于治疗自身免疫性疾病、治疗男性不育中Sertoli功能障碍、异体移植中保护移植细胞机制的研究等。本项成果可提供具有免疫豁免微环境的细胞、因子或生物工程产品,并广泛应用于再生医学、生殖学等多个方向。

 


 

  治疗耐药淋巴瘤的BTK PROTAC降解剂


  非霍奇金淋巴瘤(NHL)是除霍奇金淋巴瘤之外所有淋巴瘤的总称,是一种主要由B细胞恶性肿瘤发展而来的癌症。BTK激酶是一种在B细胞发育、分化和信号传递过程中起关键作用的酶,现代医学研究证实,BTK激酶抑制剂可有效用于治疗非霍奇金淋巴瘤,但其存在两个主要缺陷(耐药性和药物副作用):


  (1)BTK激酶的C481S突变将显著降低药物活性,产生严重的耐药性;


  (2)BTK激酶抑制剂可同时与EGFR、ITK、TEC激酶相结合,引起腹泻、皮疹、NK细胞功能缺失、凝血缺陷等一系列严重的副作用。


  本项成果涉及一种新的PROTAC技术,通过构建BTK蛋白高效降解剂,可招募E3泛素化连接酶靶向降解BTK蛋白,为治疗依鲁替尼耐药的非霍奇金淋巴瘤提供了一种新策略。更重要的是,该研究结果表明,PROTAC策略通过蛋白质降解而非蛋白抑制,可以作为未来耐药癌症的一种通用且有效的治疗方法。


  细胞实验显示,本项目构建的BTK蛋白高效降解剂与市售的一线药物相比,抑制活性相当,且针对BTK激酶的C481S突变同样有效,而对针对其他靶点(如EGFR、ITK、TEC等)无降解或抑制活性。该候选化合物与市售药物相比,对非耐药及耐药非霍奇金淋巴瘤都有良好的治疗活性,但安全性更优、副作用很小。


 


 

 

(编辑:侯岭 实习编辑:邵京京)


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