正大天晴药业集团（下称正大天晴）起源于1969年成立的江苏生产建设兵团一师制药厂，经过多年高速发展，现已成长为集科研、生产和销售为一体的创新型医药集团企业。2015年，正大天晴年销售总额达131.88亿元，较上一年增长23％，肝病用药在国内医院用药市场的占有率为21.9%，连续多年稳居行业第一，是我国最大的肝健康药物研发和生产基地。除去生产质量控制和市场策略等因素，有针对性的技术研发和专利布局策略在企业发展中起到了至关重要的作用。
专注肝病药物
1988年，江苏生产建设兵团一师制药厂开发了国内第一个甘草酸类肝病药物“强力宁”，自此将肝病药物的研发及产业化作为企业的主导发展方向。1990年，公司生产的猪苓多糖上市，该药物作为全国首个具有免疫调节功能的肝病药物，为公司成为国内最大的肝病药物生产企业奠定了坚实基础。
以正大天晴为申请人提交发明专利申请始于2002年，截至2016年6月25日，正大天晴共提交发明专利申请331件，其中71件涉及肝脏疾病（不包括肝脏肿瘤）的药物，这些药物主要包括保肝降酶药和抗肝炎病毒药物两大类。
保肝降酶药包括甘草酸制剂、猪苓多糖、苦参素制剂等，其中甘草酸制剂是核心产品。围绕该产品，正大天晴共提交了16件发明专利申请，其内容贯穿了以猓什菟嵛鞯牡诙贰⑨-甘草酸为主的第三代产品和第四代产品幔什菟岬ヌ逯萍粒峁┝缩ダ嘌苌铩⒏囱巍⒘字春衔铩⒊θ芗列汀⒆⑸浼恋榷嘀纸饩龇桨福⒁陨鲜龇⒚髯ɡ劳校群笸瞥隽艘┢·“甘利欣”“天晴甘平”和“天晴甘美”。其中，异甘草酸镁化合物专利获得了中国专利金奖。
抗病毒是病毒性肝炎治疗的重要内容，在这一领域，正大天晴共提交抗肝炎病毒药物相关发明专利申请31件，涉及阿德福韦酯、拉米夫定、恩替卡韦、雷迪帕韦、索氟布韦、泰诺福韦等多种抗乙型肝炎病毒（HBV）、抗丙型肝炎病毒（HCV）药物。2002年提交的有关阿德福韦酯的晶型及其制备工艺的发明专利申请为公司抗乙肝病毒产品线的开山之作“名正”的上市奠定了基础。恩替卡韦是被广泛用于抗HBV感染的一种鸟嘌呤核苷类药物。在美国BMS公司的推动下，恩替卡韦作为抗HBV药物于2005年3月在美国获准上市，同年进入国内市场。正大天晴敏锐地意识到其市场价值，迅速跟进，当年便提交了相关发明专利申请，并在之后持续保持研发和加强专利布局，迄今共提交发明专利申请16件，成为国内市场占有率最高、提交恩替卡韦发明专利申请最多的中国企业。
拓展技术领域
在保证肝病药物领导地位的同时，为丰富产品线、增强企业抗风险能力，正大天晴进行了多技术领域的药物研发，涉及肿瘤、糖尿病、呼吸、心脑血管、抗感染、消化、神经等多个疾病领域，其中又以抗肿瘤药物研究最为突出。
截至2016年6月25日，正大天晴共提交了98件与肿瘤治疗相关的专利申请，药物功效主要集中在两方面。一是抗肿瘤化疗药物，这是正大天晴抗肿瘤药物的研究重点，不仅涉及传统抗肿瘤化疗药物喜树碱、紫杉醇、铂类化合物、喹啉衍生物等的改进研究，还涉及酪氨酸激酶抑制剂等新型靶点药物的研发。依托上述专利技术，2004年公司推出首个抗肿瘤药物“天晴依泰”，更在2013年连续推出3个血液肿瘤治疗药物“晴唯可”“格尼可”和“依尼舒”，形成了独特的产品线。可以预见，抗肿瘤药物将是该公司的又一发展重点和经济增长点。二是化疗止吐药，相关发明专利申请主要涉及阿瑞匹坦、阿扎司琼、福沙匹坦、帕洛诺司琼的药物制剂，并由此推出了4个化疗止吐产品，国内市场占有率名列前茅。
仿制创新结合
在数据分析的过程中，笔者发现，仿创结合是正大天晴专利技术发展的重要特点，这一点在恩替卡韦药物的专利技术发展和布局过程中表现得尤为突出。
自2005年进入中国市场以来，恩替卡韦因其疗效强、变异几率低的特点，市场销售额持续增长。目前，国内市场上的恩替卡韦品牌众多，BMS公司凭借技术和先行进入市场的优势，其产品“博路定”占据国内过半市场份额。我国先后有15家企业获准生产恩替卡韦，但真正具有市场影响力且能够抗衡BMS产品的仅有正大天晴一家药企。除去生产质量控制和市场策略等因素，有针对性的技术研发和专利布局策略在其中起到了至关重要的作用。
注重技术改进：在恩替卡韦上市后，正大天晴结合自身差异性技术优势，以效果提升为根本，先后从有效成分的溶解性和稳定性、制备工艺、制剂工艺3方面对恩替卡韦进行了改进和布局。
恩替卡韦在水中的溶解度很小，制剂过程中酸性环境虽可改善其溶解度，但会降低稳定性。对此，正大天晴研究发现，将恩替卡韦转换成酸加成盐可极大提升其在水中的溶解度和稳定性，且不损失抗HBV活性。在相关研究的基础上，正大天晴在2005年提交了发明专利申请，并于2012年推出了拥有自主知识产权、以恩替卡韦马来酸盐为活性成分的产品“天丁”。
BMS公司合成恩替卡韦工艺的核心在于先制得环氧化环戊烷化合物，然后用鸟嘌呤衍生物打开含氧环以得到碳环核苷。该反应路线产率低，且开环产物为立体异构体混合物，须经多次柱层析提纯，此外，强氧化和强酸碱条件下将硅烷基团转化为羟基的过程，也影响了目标产物的纯度和产率。2006年，正大天晴提交了涉及恩替卡韦新制备工艺的发明专利申请，新技术避免了用鸟嘌呤开环，提高了反应产率，简化了合成路线，且最终产物中不会带入非对映异构体，避免了繁琐的色谱分离步骤，有利于规模化生产。
恩替卡韦在制剂中的含量较小，通常仅为0.5毫克或1毫克，在单剂量中分散不均匀，批间差异较大。为解决该问题，BMS公司提出将含恩替卡韦的水溶液以喷雾方式负载于载体基质上以制备分散均匀的制剂，然而恩替卡韦水溶性小，溶解需要大量水，这给制剂过程带来极大困难。对此，正大天晴在2010年至2013年的研发中发现出了两种解决思路。一是制备分散片时，将恩替卡韦微粉化，然后与其他辅料等量递增混合。该工艺有利于分散均匀和保证溶出速度，且无需将恩替卡韦溶于水，避免了大量水对制剂过程的影响。二是在原喷雾工艺基础上使用增溶剂（如聚乙二醇、葡甲胺），可显著提高恩替卡韦在水中的溶解度，并避免酸性水溶液对恩替卡韦稳定性的影响，有利于工业生产。
延展药用形式：2015年起，针对临床应用存在的问题和市场需求，正大天晴加大了在缓释型、靶向性和联合用药领域的研发。
市售恩替卡韦制剂需要每天服用，患者依从性较差，且血液药物浓度的峰谷现象明显，半衰期短，药物治疗水平不能长时间保持稳定。缓释剂型制剂是解决这一问题的有效方案。正大天晴于2015年提交了多件发明专利申请，通过将恩替卡韦与二氧化硅纳米粒、固体脂质纳米粒等结合，延长药物作用时间和药效时间，减少用药次数，提高病人顺应性，使血液浓度平稳，避免峰谷现象，进而有利于降低药物的毒副作用，达到稳定药效浓度、持续抑制病毒复制的目的。
针对恩替卡韦药物利用度差，易出现肾毒性不良反应的问题，正大天晴加大了提高恩替卡韦肝靶向性的研究，并于2015年提交了3件发明专利申请，主要涉及两种解决方案。一是采用恩替卡韦脂质体，不仅具备缓释性能，而且具有肝靶向性，生物利用度明显提高。二是采用恩替卡韦脂肪酸衍生物，有效改善恩替卡韦的胃肠道通过率和生物利用度。
在临床上，恩替卡韦可与其他肝病药物联合使用。基于提升临床应用、改善患者顺应性的目的，正大天晴自2016年起着手对恩替卡韦的联合用药进行研究，将甘草酸二铵与恩替卡韦组合运用，分别制得了微丸片和肠溶片，可同时发挥抗病毒和保肝的作用。
综上，笔者认为，正大天晴的原研药不多，但并未一味仿制，而是通过有针对性和条理性的技术研发，致力于药效改良，加强技术积累，构建自主知识产权体系，并且围绕专病重点布局，提升市场竞争力和话语权。2014年，正大天晴在与BMS公司的恩替卡韦专利纠纷中获胜。目前，我国医药研发整体水平较低，在仿制药的基础上，结合自身技术优势有序开展研发和改进，构建自主知识产权，是企业可持续性发展和壮大的必然路径。（束云 张倩）
（编辑：蒋朔）
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